อุปสมบท เมื่ออายุได้ ๒๐ ปี พ.ศ. ๒๔๕๗ ณ พัทธสีมาวัดสำเร็จ โดยมี พระครูวิบูลย์ธรรมสาร (เพชร ติสฺโส) เจ้าคณะแขวงเกาะสมุย รูปแรก เจ้าอาวาสวัดประเดิม เป็นพระอุปัชฌาย์ พระครูทีปาจารคุณารักษ์ (รักษ์ อินฺทสุวณฺโณ) เจ้าอาวาสวัดใหม่ (ศรีทวีป) เป็นพระกรรมวาจาจารย์ พระอธิการทับ เจ้าอาวาสวัดแจ้ง เป็นพระอนุสาวนาจารย์

     หลังจากอุปสมบทแล้วได้จำพรรษากับพระอุปัชฌาย์อยู่ประมาณ ๒ พรรษาแล้วจึงลาสิกขา

     หลังจากลาสิกขาบทแล้วได้สมรสกับ นางเขียว ทองทิพย์ ที่บ้านละไม ตำบลมะเร็ต มีบุตรธิดารวม ๖ คน ในชีวิตฆราวาสนั้น หลวงพ่อแดง ได้สร้างฐานะครอบครัวจนจัดได้ว่า เป็นครอบครัวที่มีอันจะกินครอบครัวหนึ่ง เป็นที่ยอมรับของสังคมในสมัยนั้น ในยุคสงครามโลกครั้งที่ ๒ ข้าวยากหมากแพง ท่านได้ช่วยเหลือเพื่อนบ้านเกี่ยวกับเครื่องนุ่งห่ม ยารักษาโรคและสิ่งของต่างๆที่พอจะช่วยได้ในยุคนั้น ต่อมาพอสงครามสงบลง ท่านได้นำเอา นายโรย มาบวชเป็นพระภิกษุ และพร้อมกันนั้นท่านก็ได้บวชด้วยในปี ๒๔๘๗ ท่านอายุได้ ๕๐ ปีพอดีรู้สึกเบื่อหน่ายทางโลก กับความวุ่ยวายทางจึงได้ตัดสินใจ อุปสมบทอีกครั้ง

     อุปสมบทครั้งที่ ๒ ในปี พ.ศ. ๒๔๘๗ ณ พัทธสีมาวัดสำเร็จ โดยมี พระครูทีปาจารคุณารักษ์ (มี อินฺทสุวณฺโณ) เจ้าคณะอำเภอเกาะสมุยรูปที่ ๔ เจ้าอาวาสวัดสำเร็จ เป็นพระอุปัชฌาย์ พระครูประยุตธรรมโสภิต (ทองไหล สิริวฒฺฑโณ) เจ้าอาวาสวัดละไม เป็นพระกรรมวาจาจารย์ พระครูพิทักษ์ทีปาจารย์ (นาค มุนินาโค) ผู้ช่วยเจ้าอาวาสวัดสำเร็จ เป็นพระอนุสาวนาจารย์

     หลังจากอุปสมบทแล้วพอเข้าพรรษาท่านก็ได้ขึ้นไปปฏิบัติสมถะกัมมัฏฐาน บนถ้ำยาย ที่เชิงเขาหมาแหงน โดยมี พระครูประยุตธรรมโสภิต (ทองไหล สิริวฑฺฒโน) เจ้าอาวาสวัดละไม เป็นอาจารย์สอนกัมมัฏฐานให้ ท่านจำพรรษาอยู่ที่ถ้ำเขายายประมาณ ๒ ปี จึงย้ายไปอยู่กับ หลวงพ่อแดง ติสฺโส ที่สำนักสงฆ์หัวแหลมสอ (วัดพระเจดีย์แหลมสอ ในปัจจุบัน) หลวงพ่อแดง ติสฺโส ได้พาท่านออกธุดงค์เพื่อแสวงหาธรรมะที่แท้จริงเป็นเวลา ๑ พรรษา ท่านจึงได้อำลา หลวงพ่อแดง ติสฺโส กลับมาพัฒนาวัดศิลางูอีกระยะหนึ่ง หลังจากนั้นท่านได้ออกธุดงค์อีก จนไปพบป่าไม้ที่เงียบสงบมากแห่งหนึ่งที่หาดเฉวง ท่านจึงได้ย้ายจากวัดศิลางู ไปปลูกกุฏิเล็กๆอยู่ปฏิบัติสมถะกัมมัฏฐานอยู่ ๓ พรรษา ต่อมาทราบข่าวว่าที่ วัดมหาธาตุฯ กรุงเทพมหานคร ท่านเจ้าคุณพระพิมลธรรม ได้เปิดสอนวิปัสสนากัมมัฏฐานขึ้น ท่านจึงเดินทางเข้ากรุงเทพมหานครทันที และเข้าฝากตัวเป็นศิษย์กับ ท่านเจ้าคุณพระพิมลธรรม ฝึกจิตให้ได้มาซึ่งวิปัสสนากัมมัฏฐาน จนกระทั่งสามารถนั่งสมาธิกำหนดจิตได้นานถึง ๑๕ วัน โดยไม่มีการเคลื่อนไหว ตัวท่านแข็งเหมือนท่อนไม้ ท่านเป็นคนพูดจริงทำจริง ปฏิบัติเคร่งครัด ท่านฉันท์ภัตตาหารเพียงมื้อเดียว คือฉันท์ในบาตรตั้งแต่แรกบวชจนกระทั่งท่านดับสังขารท่านได้รับการฝึกสอนประมาณ ๑ ปี มีความรู้แตกฉานเชี่ยวชาญในวิชาวิปัสสนาธุระ คณะอาจารย์ที่สอนลงความเห็นว่า สมควรส่งท่านไปเผยแพร่พระพุทธศาสนา ตั้งสำนักวิปัสสนาจึงจัดหาที่ดินที่ตำบลบ่อผุด อำเภอเกาะสมุย เมื่อปี ๒๔๙๑ ตั้งเป็นวัดสำนักวิปัสสนา คือ วัดบุณฑริการาม (หรือ วัดพังบัว) เปิดสอนวิปัสสนากัมมัฏฐาน มีพระภิกษุสามเณร อุบาสก อุบาสิกา เป็นศิษย์ปฏิบัติวิปัสสนามากมายทีเดียว ท่านได้ประจำอยู่ที่ วัดบุณฑริการาม (วัดพังบัว) และได้รับการแต่งตั้งให้เป็นเจ้าอาวาสรูปแรก ท่านจำพรรษาอยู่ที่วัดบุณฑริการาม (พังบัว) ประมาณ ๑๐ กว่า ปี ระยะหลังท่านเกิดป่วยหนักขึ้น ๒ ครั้งเกี่ยวกับสังขาร ซึ่งชราภาพกอบกับการคมนาคมสมัยนั้น ทางไปบ้านเฉวงกันดารมาก หมอที่จะรักษาก็ไม่มีเวลา ท่านเจ็บป่วยขึ้นมา ลูกศิษย์ก็ต้องรักษากันตามมีตามเกิด ต่อมาราวประมาณ ปี ๒๕๐๔ - ๒๕๐๕ คณะศิษย์และลูกหลานจึงนิมนต์ท่านมาจำพรรษาไปที่ วัดคุณาราม (เขาโป๊ะ) ตำบลหน้าเมือง อำเภอเกาะสมุย จังหวัดสุราษฏร์ธานี ซึ่งเป็นวัดบ้านเกิดของท่านเอง โดยคณะชาวบ้านให้การต้อนรับและร่วมกันสร้างบูรณะสร้างวัดคุณาราม ขึ้นใหม่ เพื่อให้เป็นที่จำพรรษาของหลวงพ่อแดง ปิยสีโล ท่านเป็นที่เคารพรักของชาวบ้าน ท่านเป็นคนใจดี และชอบช่วยเหลือชาวบ้านเสมอมา