เมื่ออายุ ๑๘ ปี มีโอกาสติดตาม พระอาจารย์สิงห์ ขันตยาคโม ออกธุดงค์ และบรรพชาเป็นสามเณร ที่วัดบ้านเค็งใหญ่ โดยมีพระอาจารย์ลุย เป็นอุปัชฌาย์ ต่อมาไป ศึกษาธรรมที่วัดสุทัศนาราม เมืองอุบล และเรียนหนังสือที่วัดศรีทอง จนกระทั่งวันที่ ๑๖ พฤษภาคม พ.ศ. ๒๔๖๖ ได้อุปสมบท ณ พัทสีมาวัดสุทัศนาราม โดยมีพระมหารัฐเป็นพระอุปัชฌาย์ พระมหาปิ่น ปัญญาพโล เป็นพระกรรมวาจาจารย์

     ต่อมาได้ออกธุดงคไปกับพระอาจารย์สิงห์ ขันตยาคโม ได้มีโอกาสวาสนากราบนมัสการพระเดชพระคุณหลวงปู่มั่น ภูริทัตโต ที่บ้านค้อ อำเภอบ้านผือ จังหวัดอุดรธานี ทำให้มีกำลังจิต กำลังใจในการปฏิบัติธรรมบำเพ็ญความเพียรอย่างยิ่ง

     ครั้งสมัยที่ท่านพระอาจารย์มั่น ภูริทัตโตไปพำนักทางภาคเหนือ หลวงปู่เทสก์ เทสรังสี ได้จาริกธุดงค์กับพระอาจารย์อ่อนสีไปกราบท่านอาจารย์ใหญ่ที่ป่าเมี่ยง ดอยแม่ปั๋ง เชียงใหม่ และได้ปฏิบัติธรรมในภาคเหนือ ถิ่นมูเซอร์ และมาโปรดสาธุชนบริเวณจังหวัดลำพูน จนกลับมาภาคอีสาน พำนักที่วัดอรัญญวาสี ท่าบ่อ จังหวัดหนองคาย ปี พ.ศ. ๒๔๙๒ ไปเยี่ยมหลวงปู่มั่นที่อาพาธ ที่วัดบ้านหนองผือ นาใน อำเภอพรรณานิคม จังหวัดสกลนคร จนกระทั่งท่านพระอาจารย์ใหญ่ละสังขาร ต่อมาปี พ.ศ. ๒๔๙๓ ท่านไปจำพรรษาที่จังหวัดภูเก็ตและเผยแผ่ศาสนธรรมในภาคใต้ร่วมกับหมู่คณะ โดยพำนักที่ภูเก็ต พังงา และกระบี่ นานถึง ๑๕ ปี ก่อนกลับมาพักจำพรรษาที่ถ้ำขาม จังหวัดสกลนคร ปีต่อมาจาริกมาที่วัดหินหมากเป้ง อำเภอศรีเชียงใหม่ จังหวัดหนองคาย ซึ่งตั้งอยู่ริมแม่น้ำโขง บรรยากาศดีเหมาะแก่การเจริญธรรมสัมมาปฏิบัติ

     หลวงปู่เทสก์ เทสรํสี เป็นสมณะผู้สมบูรณ์ด้วยศีลาจารวัตรอันงดงามยิ่ง เป็นผู้นำศรัทธาในการอบรมสั่งสอนธรรมและนำสร้างศาสนสถานเพื่อการจรรโลงพระพุทธศาสนาหลายแห่งในถิ่นแถบอีสาน เป็นปูชนียาจารย์ของชนทุกระดับชั้น