เมื่อท่านอายุครบอุปสมบทแล้ว บิดาและมารดาของท่านปรารถนาให้ท่านบวชด้วยหวังพึ่งใบบุญ แต่ท่านก็ไม่ตอบรับ ทำให้บิดาและมารดาของท่านถึงกับน้ำตาไหล ท่านจึงกลับพิจารณาออกบวชอีกครั้ง ที่สุดจึงตัดสินใจออกบวชโดยท่านกล่าวกับมารดาว่า "เรื่องการบวชจะบวชให้ แต่ว่าใครจะมาบังคับไม่ให้สึกไม่ได้นะ บวชแล้วจะสึกเมื่อไหร่ก็สึก ใครจะมาบังคับว่าต้องเท่านั้นปีเท่านี้เดือนไม่ได้นะ" ซึ่งมารดาก็ตกลงตามที่ท่านขอ

     อุปสมบท เมื่อวันที่ ๑๒ พฤษภาคม พ.ศ. ๒๔๗๗ ณ วัดโยธานิมิตร ตำบลหนองบัว อำเภอเมือง จังหวัดอุดรธานี โดยมี พระธรรมเจดีย์ (จูม พนฺธุโล) วัดโพธิสมภรณ์ จังหวัดอุดรธานี เป็นพระอุปัชฌาย์ โดยได้ฉายานามว่า "ญาณสมฺปนฺโน" แปลว่า "ถึงพร้อมแล้วด้วยญาณ" ท่านมีความเคารพเลื่อมในเรื่องการภาวนาและกรรมฐาน ท่านได้สอบถามวิธีการภาวนาจากพระอุปัชฌาย์ของท่านและได้รับการแนะนำให้ภาวนาว่า "พุทโธ" ท่านจึงปฏิบัติภาวนาและเดินจงกรมเป็นประจำ

     ระหว่างนั้นท่านเริ่มเรียนหนังสือทางธรรมและศึกษาเกี่ยวกับพุทธประวัติ รวมทั้งพุทธสาวก โดยหลังจากพุทธสาวกเหล่านั้นได้รับพระโอวาทจากพระพุทธเจ้าแล้วจะเดินทางไปบำเพ็ญในป่าอย่างจริงจังจนสำเร็จอรหันต์ ทำให้ท่านเกิดความเลื่อมใสและตั้งใจปฏิบัติเพื่ออรหัตผลให้ได้ จึงตั้งสัจอธิษฐานว่า เมื่อเรียนจบเปรียญธรรม ๓ ประโยคแล้วจะออกปฏิบัติกรรมฐานโดยถ่ายเดียว

     อย่างไรก็ตาม ท่านยังสงสัยว่า ถ้าท่านดำเนินตามแนวทางปฏิบัติตามพระสาวกเหล่านั้น จะสามารถบรรลุถึงจุดที่ท่านเหล่านั้นบรรลุหรือไม่ และมรรคผลนิพพานจะมีอยู่เหมือนครั้งพุทธกาลหรือไม่ ความสงสัยเหล่านี้ทำให้ท่านมุ่งหวังได้พบกับพระอาจารย์มั่น ภูริทตฺโต ซึ่งท่านเชื่อมั่นว่าท่านอาจารย์มั่นจะสามารถไขปัญหานี้ให้ท่านได้

     ท่านเดินทางศึกษาพระปริยัติในหลายแห่ง อาทิ วัดสุทธจินดาวรวิหาร จังหวัดนครราชสีมา, วัดบรมนิวาสราชวรวิหาร กรุงเทพมหานคร โดยมีสมเด็จพระมหาวีรวงศ์ (พิมพ์ ธมฺมธโร) เป็นอาจารย์สอนปริยัติธรรม จากนั้น ท่านเดินทางไปเรียนพระปริยัติธรรมที่วัดเจดีย์หลวงวรวิหาร จังหวัดเชียงใหม่ เวลานั้นพระธรรมเจดีย์ (จูม พันธุโล) ซึ่งเป็นพระอุปัชฌาย์ของท่านได้อาราธนานิมนต์พระอาจารย์มั่น ภูริทตฺโต ขอให้ไปจำพรรษาที่จังหวัดอุดรธานี พระอาจารย์มั่นรับนิมนต์นี้และได้เดินทางมาพักที่วัดเจดีย์หลวงชั่วคราวจึงทำให้ท่านได้พบพระอาจารย์มั่น ภูริทตฺโต ครั้งแรก ท่านศึกษาทางปริยัติที่วัดแห่งนี้ จนสอบได้นักธรรมชั้นเอกและเปรียญธรรม ๓ ประโยคใน พ.ศ. ๒๔๘๔ นับเป็นปีที่ท่านบวชได้ ๗ พรรษา

     หลังสำเร็จการศึกษาทางปริยัติ ท่านเดินทางไปจังหวัดนครราชสีมาเพื่อปฏิบัติกรรมฐานได้ระยะหนึ่ง จึงเดินทางไปจังหวัดสกลนครโดยตั้งใจไปถวายตัวเป็นลูกศิษย์ของพระอาจารย์มั่น โดยพระอาจารย์มั่นรับท่านเป็นลูกศิษย์และได้พูดขึ้นว่า

     "ท่านมหามรรคผลนิพพานอยู่ที่ไหน? ดินเป็นดิน น้ำเป็นน้ำ ลมเป็นลม ไฟเป็นไฟ ฟ้าอากาศเป็นฟ้าอากาศ แร่ธาตุต่าง ๆ เป็นของเขาเอง เขาไม่ได้เป็นมรรคผลนิพพาน เขาไม่ได้เป็นกิเลส กิเลสจริง ๆ มรรคผลจริง ๆ อยู่ที่ใจ ขอให้ท่านกำหนดจิตจ่อด้วยสติที่หัวใจ ท่านจะเห็นความเคลื่อนไหวของทั้งธรรมของทั้งกิเลสอยู่ภายในใจ แล้วขณะเดียวกัน ท่านจะเห็นมรรคผลนิพพานไปโดยลำดับ"

     คำกล่าวนี้ทำให้ท่านเชื่อมั่นว่ามรรคผลนิพพานมีจริงและเชื่อมั่นพระอาจารย์มั่นที่ไขข้อข้องใจได้ตรงจุด ท่านรักษาระเบียบวินัยข้อวัตรปฏิบัติต่าง ๆ อย่างเคร่งครัด หลังจากศึกษาอยู่กับพระอาจารย์มั่นในพรรษาที่ ๒ ท่านเริ่มหักโหมความเพียรในการปฏิบัติกรรมฐาน จนผิวหนังบริเวณก้นช้ำระบมและแตกในที่สุด พระอาจารย์มั่นเตือนว่า "กิเลสมันไม่ได้อยู่กับร่างกายนะ มันอยู่กับจิต" ซึ่งท่านก็น้อมรับคำเตือนของพระอาจารย์มั่นทันที

     อย่างไรก็ตาม ด้วยจริตนิสัยของท่านเรื่องการภาวนานั้นถูกกับการอดอาหารเพราะทำให้ธาตุขันธ์เบาสบาย การตั้งสติทำสมาธิภาวนาก็ง่าย และช่วยให้การบำเพ็ญจิตภาวนาเจริญขึ้นได้เร็วกว่าขณะที่ออกฉันตามปกติ แม้มีผู้คัดค้านก็ไม่ทำให้ท่านเปลี่ยนใจได้ ด้วยท่านพิจารณาแล้วว่าพระพุทธเจ้าทรงอนุญาตให้พระภิกษุอดอาหารเพื่อบำเพ็ญจิตตภาวนาได้ แต่ไม่ใช่เพื่อการโอ้อวดหรืออดเพียงอย่างเดียวโดยไม่ฝึกฝนด้านจิตภาวนาเลยซึ่งไม่เกิดประโยชน์ ดังนั้น ท่านจึงใช้อุบายนี้เพื่อบำเพ็ญจิตตภาวนาเรื่อยมา

     ในพรรษาที่ ๑๐ ท่านฝึกสมาธิจนมั่นคงหนักแน่นและสามารถอยู่ในสมาธิได้เท่าไหร่ก็ได้ ท่านมีความสุขอย่างยิ่งจากที่จิตใจไม่ฟุ้งซ่าน ท่านติดอยู่ในขั้นสมาธิอยู่ถึง ๕ ปี โดยไม่ก้าวหน้าสู่ขั้นปัญญา จนกระทั่ง พระอาจารย์มั่นจึงให้อุบายเพื่อให้ท่านออกพิจารณาทางด้านปัญญาและเตือนท่านว่า "...สมาธิของพระพุทธเจ้า สมาธิต้องรู้สมาธิ ปัญญาต้องรู้ปัญญา อันนี้มันเอาสมาธิเป็นนิพพานเลย มันบ้าสมาธินี่ สมาธินอนตายอยู่นี่หรือเป็นสัมมาสมาธิ..." ท่านจึงออกจากสมาธิและพิจารณาทางด้านปัญญาต่อไป

     ด้วยเหตุที่โยมมารดาของท่านล้มป่วยเป็นอัมพาต ท่านจึงพาโยมมารดากลับมารักษาตัวที่บ้านตาดอันเป็นบ้านเกิด หลังรักษาตัวหายขาดแล้ว ท่านพิจารณาเห็นว่าโยมมารดาของท่านก็อายุมากแล้ว จะพาไปอยู่ในถิ่นทุรกันดารเพื่อการปลีกวิเวกตามนิสัยของท่านจะทำให้โยมมารดาลำบาก ประจวบกับเวลานั้นชาวบ้านตาดมีความประสงค์ให้ท่านตั้งวัดขึ้นที่นั่นเช่นกัน โดยชาวบ้านร่วมกันถวายที่ดินให้เป็นที่ตั้งวัด ดังนั้น วัดป่าบ้านตาดจึงเริ่มก่อตั้งขึ้น ณ หมู่บ้านบ้านตาด ตำบลบ้านตาด อำเภอเมือง จังหวัดอุดรธานี ตั้งแต่ พ.ศ. ๒๔๙๘ ต่อมา กระทรวงศึกษาธิการได้ประกาศตั้งขึ้นเป็นวัดในพระพุทธศาสนา เมื่อวันที่ ๑๗ กันยายน พ.ศ. ๒๕๑๓ โดยให้ชื่อว่า "วัดเกษรศีลคุณ"

ด้านสาธารณสุข

     การสงเคราะห์ด้านสาธารณสุขนั้นเป็นสิ่งที่ท่านเอาใจใส่มาโดยตลอด โดยท่านสอนเสมอว่า "มนุษย์เราไม่ว่าจะยากดีมีจนล้วนเป็นเพื่อนร่วมทุกข์ เกิด แก่ เจ็บ ตายด้วยกัน ดังนั้นท่านจึงไม่ให้ประมาทกัน ควรช่วยเหลือเกื้อกูลกันเพราะหากมนุษย์ไม่ช่วยสงเคราะห์มนุษย์ด้วยกันแล้วใครจะช่วย เรื่องความเจ็บป่วยนั้น เจ็บไปแค่หนึ่งแต่ครอบครัวก็ป่วยด้วยความห่วงใยอีกเท่าไหร่ ดังนั้น จึงควรเห็นใจกัน" ท่านมักออกเยี่ยมโรงพยาบาลต่าง ๆ เป็นประจำ พร้อมนำข้าวสารอาหารแห้ง เครื่องใช้ต่าง ๆ ไปมอบให้เสมอ โดยเฉพาะโรงพยาบาลที่อยู่ในถิ่นทุรกันดารท่านจะให้ความช่วยเหลือทุกด้านทั้งอาหารการกินและเครื่องมือแพทย์ ส่วนโรงพยาบาลที่อยู่บริเวณอู่ข้าวอู่น้ำท่านจะช่วยเหลือทางด้านเครื่องมือแพทย์ไป ก่อนสงเคราะห์ด้านปัจจัย ท่านจะพิจารณาถึงความจำเป็นของเครื่องมือ รวมถึงกิริยามารยาทของหมอพยาบาลในการปฏิบัติต่อผู้ป่วยว่าเป็นอย่างไร จะสามารถนำเครื่องมือที่ท่านมอบให้ไปใช้เพื่อประโยชน์แก่ผู้ป่วยได้จริงหรือไม่ และเมื่อมีโอกาสอันควร ท่านจะแสดงธรรมเตือนหมอพยาบาลและเจ้าหน้าที่ของโรงพยาบาลอยู่เสมอ

     ท่านให้การสงเคราะห์ทางด้านการแพทย์และสาธารณสุขในหลาย ๆ ด้าน ทั้งให้ปัจจัยซื้ออุปกรณ์การแพทย์ รถพยาบาล ที่ดิน สร้างและปรับปรุงตึกของโรงพยาบาล เป็นต้น รวมทั้งตั้งกองทุนและมูลนิธิหลายแห่งเพื่อช่วยเหลือคนพิการหรือผู้ป่วยไร้ยาก เช่น กองทุนช่วยเหลือผู้ป่วยที่ยากจนและไร้ที่พึ่ง มูลนิธิรวมเมตตามหาคุณ นอกจากนี้ ท่านยังให้ความอนุเคราะห์สถานพยาบาลต่าง ๆ กว่า ๒๐๐ แห่งทั่วประเทศ รวมถึงประเทศเพื่อนบ้านอย่างประเทศพม่าและลาวด้วย

สงเคราะห์หน่วยงานราชการ

     เนื่องจากท่านได้พิจารณาว่าหน่วยงานราชการต่าง ๆ มีหน้าที่โดยตรงในการช่วยเหลือ บำบัดทุกข์บำรุงสุขให้แก่ประชาชน ดังนั้น เมื่อหน่วยงานราชการต่าง ๆ เช่น สถานีตำรวจภูธร สถานีรถไฟจังหวัด ทัณฑสถานหญิง กรมราชทัณฑ์ มาขอความช่วยเหลือ ถ้าท่านพิจารณาเห็นสมควร ท่านก็จะช่วยเหลือเต็มที่ทั้งอาหารการกิน เครื่องมืออุปกรณ์ต่าง ๆ รวมถึง การก่อสร้าง เป็นต้น นอกจากนี้ เมื่อเจ้าหน้าที่จากหน่วยงานต่าง ๆ มากราบท่าน ท่านก็มักแสดงธรรมเพื่อให้ข้อคิดแก่เจ้าหน้าที่เหล่านั้น เช่น อย่ายึดติดลาภยศสรรเสริญ อย่ากินบ้านกินเมือง อย่าเห็นแก่ตัวให้เห็นประโยชน์ของชาติเป็นที่ตั้ง

โครงการช่วยชาติ โดยหลวงตามหาบัว ญาณสัมปันโน

     โครงการช่วยชาติ โดยหลวงตามหาบัว ญาณสัมปันโน หรือที่เรียกทั่วไปว่า โครงการผ้าป่าช่วยชาติ เกิดขึ้นเมื่อ พ.ศ. ๒๕๔๐ เนื่องจากท่านเดินทางไปแจกสิ่งของตามโรงพยาบาลในถิ่นทุรกันดารทำให้ทราบว่าโรงพยาบาลต่าง ๆ มีหนี้สินเป็นอันมากซึ่งเกิดจากอัตราแลกเปลี่ยนเงินตราต่างประเทศที่เปลี่ยนไป อันเป็นผลมาจากวิกฤติทางการเงินของประเทศ ท่านรู้สึกสลดใจเป็นอันมากจึงดำริที่จะช่วยชาติโดยน้อมนำให้ชาวไทยทั่วประเทศร่วมกันบริจาคทองคำ เงินดอลลาร์ เงินสกุลต่างประเทศ และเงินบาท เพื่อช่วยชาติบ้านเมืองที่กำลังประสบสภาวะเศรษฐกิจและสังคมตกต่ำให้ฟื้นฟูและผ่านพ้นไปด้วยดี โดยเงินทองที่ได้มาจากการบริจาคนี้จะยกให้กับธนาคารแห่งประเทศไทยเพื่อนำเข้าบัญชีฝ่ายออกบัตร (คลังหลวง) ทั้งหมด

     โครงการช่วยชาติได้รับเงินบริจาคเป็นปฐมฤกษ์เมื่อวันที่ ๓๐ มกราคม พ.ศ. ๒๕๔๑ เป็นเงิน ๒,๕๐๐ ดอลลาร์สหรัฐ และเริ่มดำเนินโครงการอย่างเป็นทางการเมื่อวันที่ ๑๒ เมษายน พ.ศ. ๒๕๔๑ โดยสมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าจุฬาภรณวลัยลักษณ์ อัครราชกุมารีทรงเป็นประธานเปิดโครงการ ตั้งแต่เริ่มโครงการจนถึงวันที่ ๙ มกราคม พ.ศ. ๒๕๕๓ ได้มอบเงินเข้าคลังหลวงรวมทั้งสิ้น ๑๕ ครั้ง รวมเป็นทองคำแท่ง ๙๖๗ แท่ง ๑๒,๐๗๙.๘ กิโลกรัม หรือ ๓๘๘,๐๐๐ ออนซ์ ส่วนเงินตราต่างประเทศประมาณ ๑๐ ล้านดอลลาร์สหรัฐ รวมเป็นเงินประมาณ ๑๕,๐๐๐ ล้านบาท

     หลังหลวงตามหาบัวมรณภาพโครงการช่วยชาติยังดำเนินต่อและมอบเงินเข้าคลังหลวงครั้งที่ ๑๖ ซึ่งเป็นครั้งสุดท้าย เป็นทองคำแท่ง ๗๓.๖๔ แท่ง น้ำหนัก ๙๒๐.๕ กิโลกรัม ดังนั้น จึงมีทองคำแท่งบริจาคเข้าคลังหลวงรวม ๑,๐๔๐ แท่ง น้ำหนัก ๑๓,๐๐๐.๐๕ กิโลกรัม เป็นเงิน ๑๙,๑๘๘,๔๑๓,๒๘๐ บาท และเมื่อรวมกับเงินดอลลาร์สหรัฐที่นำเข้าคลังหลวงแล้ว ๑๐,๒๑๔,๖๐๐ ดอลลาร์สหรัฐ หรือ ๓๐๖,๙๖๕,๐๗๓.๓๖ บาท จะมีมูลค่า ๑๙,๔๙๕,๓๗๘,๓๕๓ บาท