พระธรรมปัญญาจารย์ (สุพจน์ ปภสฺสโร) อาพาธด้วยโรคชรามาเป็นเวลาหลายปี ซึ่งไม่มีโรคร้ายแรงแต่อย่างใด มีแต่โรคต่อมลูกหมาก โรคความดัน และโรคภูมิแพ้ ซึ่งได้รับการรักษาและได้ทุเลาลงแล้ว ในทุก ๆ เดือนได้เข้าไปรับการตรวจร่างกายที่โรงพยาบาลศิริราชเป็นประจำ โดยไปตามที่หมอนัด จนเมื่อวันที่ ๒๐ มิถุนายน พ.ศ. ๒๕๕๖ ได้เข้าไปรับการรักษาโรคที่โรงพยาบาลศิริราช เนื่องจากมีอาการไอ แพทย์ได้วินิจฉัยแล้วจัดยาถวายและให้จำวัดที่โรงพยาบาลศิริราช แต่อาการไม่ดีขึ้น จึงได้เจาะเลือดไปตรวจและพบว่าได้ติดเชื้อในกระแสเลือด นับตั้งแต่วันที่ ๒๐ - ๒๗ มิถุนายน พ.ศ. ๒๕๕๖ คณะแพทย์ได้ทำการรักษาอย่างใกล้ชิด แต่อาการไม่ดีขึ้น มีอาการหายใจลำบากมากขึ้น มีอาการติดเชื้อในปอด และตามผิวหนังมีอาการแพ้ยา แพทย์ได้พยายามรักษาอย่างดีโดยได้ใช้เครื่องช่วยหายใจ และให้ภัตตาหารทางสายยาง แต่อาการก็ยังไม่ดีขึ้น

     จนเมื่อวันที่ ๙ กรกฎาคม พ.ศ. ๒๕๕๖ เวลา ๑๙.๓๔ น. พระธรรมปัญญาจารย์ (สุพจน์ ปภสฺสโร) ได้มรณภาพลงด้วยโรคปอดอักเสบ ณ โรงพยาบาลศิริราช เขตบางกอกน้อย กรุงเทพมหานคร สิริรวมอายุได้ ๙๓ ปี ๗ เดือน ๑๒ วัน พรรษา ๗๓