เมื่อพระชันษาได้ ๘ ปี ทรงเริ่มศึกษาภาษาบาลี จนสามารถแปลธรรมบทได้ก่อนผนวชเป็นสามเณร นอกจากนี้ยังทรงศึกษาภาษาอังกฤษและโหราศาสตร์ อีกด้วย ถึงปี พ.ศ. ๒๔๑๖ เมื่อพระชันษาได้ ๑๓ ปี ได้ทรงผนวชเป็นสามเณร โดยมีสมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาปวเรศวริยาลงกรณ์ เป็นพระอุปัชฌาย์ และหม่อมเจ้าพระธรรมมุณหิศธาดา (สีขเรศ วุฑฺฒิสฺสโร) ทรงเป็นผู้ประทานศีล ๑๐ หลังจากทรงบรรพชาแล้วได้ประทับอยู่ที่วัดบวรนิเวศวิหาร ประมาณ ๒ เดือน จึงทรงลาผนวช

     ครั้นครบปีบวช (พระชันษา ๒๐ ปี) ได้ทรงอุปสมบทเป็นพระภิกษุ เมื่อวันที่ ๒๗ มิถุนายน พ.ศ. ๒๔๒๒ ณ วัดพระศรีรัตนศาสดาราม โดยมีสมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาปวเรศวริยาลงกรณ์ เป็นพระอุปัชฌายาจารย์ และพระจันทรโคจรคุณ (ยิ้ม จนฺทรํสี) วัดมกุฏกษัตริยารามราชวรวิหาร เป็นพระกรรมวาจาจารย์ ประทับจำพรรษา ณ วัดบวรนิเวศวิหาร อยู่ ๑ พรรษา จึงย้ายไปประทับที่วัดมกุฏกษัตริยารามเพื่อศึกษาข้อวัตรปฏิบัติของพระจันทรโคจรคุณผู้เป็นพระอาจารย์ ในระหว่างนั้นได้ทรงทำทัฬหีกรรมที่วัดราชาธิวาสราชวรวิหาร โดยมีพระจันทรโคจรคุณ (ยิ้ม จนฺทรํสี) เป็นพระอุปัชฌาย์ พระมหาเดช ฐานจาโร วัดโสมนัสวิหาร เป็นพระกรรมวาจาจารย์

     เมื่อผนวชได้ ๓ พรรษา ทรงเข้าแปลพระปริยัติธรรมหน้าพระที่นั่ง ทรงแปลได้เป็นเปรียญธรรม ๕ ประโยค จากนั้นพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงสถาปนาพระอิสริยยศเป็น พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นวชิรญาณวโรรส และเป็นพระราชาคณะเจ้าคณะรองในธรรมยุติกนิกาย เมื่อปี พ.ศ. ๒๔๒๔ พระองค์ได้ครองวัดบวรนิเวศวิหาร สืบต่อจากสมเด็จพระมหาสมณเจ้ากรมพระยาปวเรศ ฯ เมื่อปี พ.ศ. ๒๔๓๔ และในปี พ.ศ. ๒๔๓๖ ได้รับโปรดเกล้าเพิ่มพระอิสริยยศเป็นสมเด็จพระราชาคณะเจ้าคณะใหญ่คณะธรรมยุต มีราชทินนามว่า พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหมื่นวชิรญาณวโรรส สุนทรพรตวิสุทธิพรหมจรรย์ วิมลศีลขันธ์วรธรรมยุตติ์ ศรีวิสุทธิคณะนายก สาสนดิลกธรรมานุวาทย์ บริสัษยนารถสมณุดมบรมบพิตร

     วันที่ ๒ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๔๔๙ พระองค์ได้รับสถาปนาเลื่อนพระอิสริยยศเป็น พระเจ้าน้องยาเธอ กรมหลวงวชิรญาณวโรรส สุนทรพรตวิสุทธิพรหมจรรย์ วิมลศีลขันธ์ธรรมวรยุต ศรีวิสุทธิคณนายก สาสนดิลกธรรมานุวาทย์ บริสัษยนารถสมณุดมบรมบพิตร และเมื่อปี พ.ศ. ๒๔๕๓ พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว เสด็จขึ้นครองราชย์สมบัติ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้า ฯ ให้ตั้งพระราชพิธีมหาสมณุตมาภิเษก แต่งตั้งเป็นเจ้าคณะใหญ่แห่งพระสงฆ์ ทั้งกรุงเทพมหานคร และหัวเมืองทั่วพระราชอาณาเขต และเลื่อนพระอิสริยยศจากกรมหลวงขึ้นเป็นกรมพระยา มีพระนามตามจารึกในพระสุพรรณบัฏว่า

     สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาวชิรญาณวโรรส ศรีสุคตขัตติยพรหมจารี สรรเพชญรังศีกัลยาณวากย์ มนุษยนาคอเนญชาริยวงษ์ บรมพงศาธิบดี จักรีบรมนาถประนับดา มหามกุฏกษัตรราชวรางกูร จุฬาลงกรณ์ปรมินทรสูรครุฐานิยภาดา วชิราวุธมหาราชหิโตปัธยาจารย์ ศุภศีลสารมหาวิมลมงคลธรรมเจดีย์ สุตพุทธมหากวี ตรีปิฏกาทิโกศล เบญจปฎลเศวตฉัตร ศิริรัตโนปลักษณมหาสมณุตมาภิเษกาภิษิต วิชิตมารสราพกธรรมเสนาบดี อมรโกษินทรโมลีมหาสงฆปรินายก พุทธศาสนดิลกโลกุตมมหาบัณฑิตย์ สิทธรรถนานานิรุกติประติภาน มโหฬารเมตตาภิธยาศรัย พุทธาทิรัตนตรัยสรณารักษ์ เอกอัครมหาอนาคาริยรัตน์ สยามาธิปัตยพุทธบริษัทเนตร สมณคณินทราธิเบศสกลพุทธจักรกฤตโยปการ มหาปาโมกขประธานสถาวีรวโรดม บรมนาถบพิตร

     หลังจากนั้น พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวมีพระราชดำริว่า การเรียกพระนามพระราชวงศ์ซึ่งดำรงสมณศักดิ์เป็นพระประมุขแห่งสังฆมณฑลแต่เดิมนั้นเรียกตามพระอิสริยยศแห่งพระบรมราชวงศ์ ไม่ได้เรียกตามสมณศักดิ์ของพระประมุขแห่งสังฆมณฑล คือ "สมเด็จพระอริยวงศาคตญาณ" พระองค์จึงเปลี่ยนคำนำพระนามของพระบรมวงศานุวงศ์ซึ่งดำรงสมณศักดิ์เป็นพระประมุขแห่งสังฆมณฑลว่า "สมเด็จพระมหาสมณเจ้า" เพื่อให้ปรากฏพระนามในส่วนสมณศักดิ์ด้วย โดยพระองค์ได้เปลี่ยนคำนำพระนามของสมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาวชิรญาณวโรรส เป็น สมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาวชิรญาณวโรรส เพื่อเฉลิมพระเกียรติเป็นพระองค์แรก

     ในปีต่อมาคือ ปี พ.ศ. ๒๔๕๔ พระองค์ได้ทรงมีลายพระหัตถ์ถึงเสนาบดีกระทรวงธรรมการ มีความว่า ควรถวายอำนาจในการปกครองคณะสงฆ์แก่พระองค์ ในฐานะที่ทรงเป็นสมเด็จพระสังฆราชให้เด็ดขาด เพื่อให้การปกครองคณะสงฆ์เรียบร้อย หลังจากนั้นอีก ๖ เดือน พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวได้ทรงมอบการทั้งปวงซึ่งเป็นกิจธุระพระศาสนา ถวายแด่พระองค์ผู้เป็นมหาสังฆปริณายก ตั้งแต่เดือนกันยายน พ.ศ. ๒๔๕๕

     ทรงเริ่มพัฒนาการพระศาสนา โดยเริ่มต้นที่วัดบวรนิเวศวิหาร ได้แก่ริเริ่มให้ภิกษุสามเณรที่บวชใหม่ เรียนพระธรรมวินัยในภาษาไทย มีการสอบความรู้ด้วยวิธีเขียน ต่อมาจึงกำหนดให้เป็นหลักสูตรการศึกษาสำหรับคณะสงฆ์ เรียกว่า นักธรรม ทรงจัดตั้ง มหามกุฎราชวิทยาลัย เป็นการริเริ่มจัดการศึกษาของพระภิกษุ สามเณรแบบใหม่ คือ เรียนพระปริยัติธรรม ประกอบกับวิชาการอื่น ที่เอื้ออำนวยต่อการสอนพระพุทธศาสนา ผู้ที่สอบได้จะได้เป็นเปรียญเช่นเดียวกับที่สอบได้ในสนามหลวง เรียกว่า เปรียญมหามงกุฎ แต่ได้เลิกไปในอีก ๘ ปีต่อมา ทรงออกนิตยสาร ธรรมจักษุ ซึ่งเป็นนิตยสารทางพระพุทธศาสนา ฉบับแรกของไทย

     ทรงอำนวยการจัดการศึกษาหัวเมืองทั่วราชอาณาจักรเมื่อปี พ.ศ. ๒๔๔๑ ตามพระราชดำริของพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวที่จะขยายการศึกษาขั้นพื้นฐานไปยังประชาชนทั่วราชอาณาจักร ทรงเห็นว่า วัดเป็นแหล่งให้การศึกษาแก่คนไทยมาแต่โบราณกาล เป็นการขยายการศึกษาได้เร็วและทั่วถึง เพราะมีวัดอยู่ทั่วไปในพระราชอาณาจักร ไม่ต้องสิ้นเปลืองงบประมาณแผ่นดิน งานนี้มีกระทรวงมหาดไทยเป็นหน่วยสนับสนุน พระองค์ดำเนินการอยู่ ๕ ปี ก็สามารถขยายการศึกษาขั้นพื้นฐานคือ ชั้นประถมศึกษา ออกไปได้ทั่วประเทศ จากนั้นจึงให้กระทรวงธรรมการ ดำเนินการต่อไป

     ทรงปรับปรุงการปกครองคณะสงฆ์ เพื่อให้การปกครองคณะสงฆ์เป็นไปด้วยดี เอื้ออำนวยต่อการพัฒนาตนเอง และประเทศชาติ จึงเกิด พ.ร.บ. ลักษณะปกครองคณะสงฆ์ ร.ศ. ๑๒๑ (พ.ศ. ๒๔๔๕) ขึ้น ซึ่งเป็น พระราชบัญญัติคณะสงฆ์ฉบับแรกของไทย สาระสำคัญของ พ.ร.บ.ฉบับนี้ ได้จัดคณะสงฆ์ออกเป็น ๔ คณะ คือ คณะเหนือ คณะใต้ คณะกลาง และคณะธรรมยุติกา มีสมเด็จพระราชาคณะเป็นเจ้าคณะ และมีพระราชาคณะรอง คณะละหนึ่งรูป รวมเป็น ๘ รูป ทั้ง ๘ รูปนี้ยกขึ้นเป็น มหาเถรสมาคม เป็นองค์กรสูงสุดของคณะสงฆ์ และเป็นที่ปรึกษาในการพระศาสนา และการคณะสงฆ์ของพระมหากษัตริย์ มีเจ้าคณะปกครองลดหลั่นไปตามลำดับคือ เจ้าคณะมณฑล เจ้าคณะเมือง เจ้าคณะแขวง และเจ้าอาวาส มีเสนาบดีกระทรวงธรรมการ เป็นผู้รับสนองพระบรมราชโองการ มหาเถรสมาคมเป็นเพียง ที่ทรงปรึกษา ขององค์พระมหากษัตริย์ ดังนั้นกระทรวงธรรมการ จึงต้องทำหน้าที่สังฆราชโดยปริยาย

     พระองค์ได้ทรงปรับปรุงการพระพุทธศาสนา และทางคณะสงฆ์ในด้านต่าง ๆ เป็นอันมากโดยเริ่มงานตั้งแต่เสด็จไปตรวจการคณะสงฆ์ในหัวเมืองต่าง ๆ เกือบทั่วราชอาณาจักร โดยกระทำอย่างต่อเนื่องทุกปีเกือบ ตลอดพระชนม์ชีพ ทำให้ทรงทราบความเป็นไปของคณะสงฆ์ และของประชาชนในภูมิภาคต่าง ๆ เป็นอย่างดี และนำข้อมูลและปัญหาต่าง ๆ มาปรับปรุง แก้ไขในทุก ๆ ด้าน พอประมวลได้ดังนี้

     ๑. ด้านการพระศาสนา พระองค์ได้พัฒนาภิกษุสามเณร ให้มีความรู้ความสามารถในพระธรรมวินัย เพื่อจะได้แนะนำสั่งสอนประชาชนได้อย่างถูกต้องและเหมาะสม ทรงผลิตตำราและหนังสือทางพระพุทธศาสนา ที่คนทั่วไปสามารถอ่านทำความเข้าใจได้ง่าย

     ๒. ด้านการคณะสงฆ์ ทรงออกพระมหาสมณาณัติ ประทานพระวินิจฉัยและทรงวางระเบียบ แบบแผน เกี่ยวกับความประพฤติปฏิบัติของพระภิกษุสามเณรในด้านต่าง ๆ ให้ถูกต้องเป็นมาตรฐาน เช่น ระเบียบเกี่ยวกับพระอุปัชฌาย์ การบรรพชาอุปสมบท การปกครองภิกษุสามเณรและศิษย์วัด การวินิจฉัยอธิกรณ์ ระเบียบเกี่ยวกับ สมณศักดิ์ พัดยศ นิตยภัต ดวงตราประจำตำแหน่ง เป็นต้น

     ๓. ด้านการศึกษา ทรงปรับปรุงการศึกษาของคณะสงฆ์ให้ทันสมัย ทรงจัดการศึกษาพระปริยัติ ธรรมเพิ่มขึ้นจากแบบเดิมที่ศึกษาภาษาบาลี โดยให้ศึกษาพระธรรมวินัยในภาษาไทยเรียกว่า หลักสูตร นักธรรม

     ๔. งานพระนิพนธ์ พระองค์ทรงรอบรู้ภาษาต่าง ๆ หลายภาษา คือ ภาษาบาลี ภาษาสันสกฤต ภาษาอังกฤษ และภาษาฝรั่งเศส ได้ทรงนิพนธ์เรื่องต่าง ๆ ไว้เป็นอันมาก เช่น หนังสือหลักสูตรนักธรรมชั้นตรี โท เอก หลักสูตรบาลี ไวยากรณ์ทั้งชุด รวมพระนิพนธ์ทั้งหมดมีมากกว่า ๒๐๐ เรื่อง นอกจากนี้ยังทรงชำระ คัมภีร์บาลีไว้กว่า ๒๐ คัมภีร์