บรรพชาเป็นสามเณร ในปีมะเมีย พ.ศ. ๒๔๑๓ และเข้าสอบพระปริยัติธรรมได้เปรียญธรรม ๓ ประโยค ขณะอายุได้ ๑๔ ปี ถึงปีชวด พ.ศ. ๒๔๑๙ ได้เข้าสอบอีก ณ พระที่นั่งสุทไธสวรรยปราสาท ได้เพิ่มอีก ๑ ประโยคเป็นเปรียญธรรม ๔ ประโยค

     ต่อมาได้อุปสมบทเป็นพระภิกษุ ในปีขาล พ.ศ. ๒๔๒๑ ณ พระอุโบสถ วัดพระศรีรัตนศาสดาราม โดยมี หม่อมเจ้าพระสมเด็จพระพุฒาจารย์ ขณะยังเป็นหม่อมเจ้าพระพุทธุปบาทปิลันธน์ เป็นพระอุปัชฌาย์ และในปีมะเมีย พ.ศ. ๒๔๒๕ ได้เข้าสอบอีกเป็นครั้งสุดท้ายที่พระที่นั่งสุทไธสวรรยปราสาท ได้เพิ่ม ๑ ประโยค รวมเป็นเปรียญธรรม ๕ ประโยค

     เมื่อทรงประกาศใช้พระราชบัญญัติลักษณะปกครองคณะสงฆ์ ร.ศ. ๑๒๑ ได้ทรงโปรดฯ ให้ท่าน (ขณะยังเป็นพระธรรมไตรโลกาจารย์) เป็นเจ้าคณะมณฑลนครสวรรค์ และพระราชทานสัญญาบัตรเจ้าคณะมณฑลแก่ท่าน ณ พระอุโบสถ วัดพระศรีรัตนศาสดาราม ในวันที่ ๑๙ กรกฎาคม ศกนั้น ต่อมาท่านเกิดขัดแย้งกับสมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาวชิรญาณวโรรส ถึงกับแสดงกิริยาและวาจามิบังควรเฉพาะพระพักตร์สมเด็จพระมหาสมณเจ้าฯ พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงทราบ จึงทรงพระดำริจะถอดท่านจากสมณศักดิ์ แต่สมเด็จพระมหาสมณเจ้าฯ ขอพระราชทานโทษไว้ จึงมีพระบรมราชโองการให้ท่านกราบทูลขอขมาโทษต่อสมเด็จพระมหาสมณเจ้าฯ ในท่ามกลางเถรสมาคม ให้ลดนิตยภัตลงมาเท่าพระราชาคณะชั้นสามัญตลอดปี และให้ถอดเสียจากตำแหน่งผู้บัญชาการคณะมณฑลนครสวรรค์

     เจ้าประคุณสมเด็จพระพุทธโฆษาจารย์ (ม.ร.ว. เจริญ อิศรางกูร) ท่านยังมีความสามามารถยอดเยี่ยมในทางเทศน์มหาชาติชาดกทั้ง ๑๓ กัณฑ์ ท่วงทำนองในการเทศน์ของท่านเป็นที่นิยมยกย่องในยุคนั้นเป็นอย่างมาก สมัยนั้นตามวังเจ้านาย เช่น วังบางขุนพรหมซึ่งสมเด็จเจ้าฟ้ากรมพระนครสวรรค์วรพินิตเสด็จประทับอยู่ พระองค์ทรงโปรดให้จัดมีพระธรรมเทศนาเวสสันดรชาดกทั้ง ๑๓ กัณฑ์ พร้อมทั้งอาราธนาพระสงฆ์ซึ่งเป็นองค์พระธรรมกถึกในการเทศนาเข้าไปแสดงถวายเป็นประจำทุก ๆ ปี โดยก่อนที่พระสงฆ์รูปที่จะไปแสดงพระธรรมเทศนาถวายจำจะต้องทำการฝึกซ้อมท่วงทำนองต่อเจ้าประคุณสมเด็จฯ เสมอไป

     ผลงานอีกชิ้นหนึ่งของเจ้าประคุณสมเด็จพระพุทธโฆษาจารย์ (ม.ร.ว. เจริญ อิศรางกูร) คือ ท่านเป็นผู้เชี่ยวชาญภาษามคธ (บาลี) เป็นอย่างมาก โดยเฉพาะคำโคลง ๔ สุภาพ ในความภาษาไทยท่านมักจะใช้ศัพท์มคธเข้าแทรก ดั่งจะเห็นผลงานอมตะของท่านที่ได้เขียนคำโคลงรามเกียรติ์ซึ่งจารึกไว้ตามเสาระเบียงพระวิหารคต ณ พระอุโบสถวัดพระศรีรัตนศาสดาราม มีปรากฏนามของท่านมาจนถึงปัจจุบันนี้