พระธรรมเมธาภรณ์ มีโรคประจำตัวที่รักษามานานคือ โรคเบาหวาน ต้องฉีดยาเป็นประจำ ในระยะหลังมีโรคเเทรกซ้อนหลายอย่างเช่น ไขมันสูง ความดันโลหิตสูง คันตามผิวหนัง มีก้อนเนื้อที่หนังศีรษะบวมโตขึ้น เเพทย์โรงพยาบาลวิชัยยุทธ ได้ตัดชิ้นเนื้อบริเวณดังกล่าวตรวจดู พบว่าเป็นก้อนเนื้อร้าย จึงได้เข้าพักรักษาตัวที่โรงพยาบาลวิชัยยุทธ พออาการทุเลาลงก็กลับมาพัดที่วัดบวรนิเวศวิหาร เมื่อมีอาการรุนเเรงขึ้นก็ต้องเข้าพักรักษาตัวที่โรงพยาบาลวิชัยยุทธอีกหลายครั้ง สุดท้ายพบว่าเชื้อได้ลุกลามไปตามจุดต่างๆ เช่นที่คอ ลงไปถึงปอด สุดความสามารถที่เเพทย์จะเยียวยารักษาได้ ท่านจึงถึงแก่มรณภาพด้วยอาการอันสงบ ณ โรงพยาบาลวิชัยยุทธ เมื่อวันจันทร์ที่ ๑๘ พฤษภาคม พ.ศ. ๒๕๕๘ เวลา ๐๓.๒๐ น. สิริอายุ ๘๑ ปี พรรษา ๖๐