พระเทพญาณเวที เริ่มอาพาธด้วยโรคเนื้องอกในหลอดอาหารตั้งแต่วันที่ ๒๓ พฤศจิกายน พ.ศ. ๒๕๓๒ คณะศิษย์ได้พาท่านไปยังโรงพยาบาลปากน้ำโพ จังหวัดนครสวรรค์ ในวันที่ ๗ มกราคม พ.ศ. ๒๕๓๓ และพาท่านไปรักษายังโรงพยาบาลวิภาวดี ในวันที่ ๙ มกราคม พ.ศ. ๒๕๓๓ ต่อจากนั้นจึงได้พาไปยังโรงพยาบาลศิริราชในวันที่ ๑๖ มกราคม พ.ศ. ๒๕๓๓ และคณะแพทย์ที่โรงพยาบาลศิริราชได้ประชุมตกลงกันให้งดการผ่าตัดโดยเด็ดขาด และให้ทำการรักษาเพียง ๒ ทาง คือ ทางเคมีและทางรังสี โดยแบ่งการรักษาทางเคมีออกเป็น ๓ ระยะ ในระหว่างที่ทำการรักษาพยาบาลนั้น ทางคณะแพทย์ตกลงให้พระเทพญาณเวทีเดินทางกลับไปพักผ่อนที่วัดมงคลทับคล้อได้ เมื่อถึงกำหนดเวลาก็ให้เดินทางมารับการรักษาเป็นระยะ ๆไป รวมระยะเวลาที่เดินทางไปรับการรักษาและพักรักษาตัวอยู่ที่โรงพยาบาล ๘ ครั้งประมาณ ๑๒๔ วัน การเดินทางมารับการรักษาพยาบาลครั้งสุดท้ายเมื่อวันที่ ๔ มีนาคม พ.ศ. ๒๕๓๔ ไม่มีอาการรุนแรงอะไรที่แสดงให้เห็นว่าจะเป็นเหตุให้พระเทพญาณเวทีมรณภาพ แต่มีข้อน่าสังเกตว่าในระยะ ๒-๓ วันหลังพระเทพญาณเวทีมักจะปรารภกับผู้ใกล้ชิดว่าอยากกลับวัดมงคลทับคล้ออยู่บ่อยครั้ง ถึงกับกำหนดว่าจะเดินทางกลับในวันที่ ๑๕ หรือ ๑๖ มีนาคม พ.ศ. ๒๕๓๔ ทั้งที่ได้ทราบว่านายแพทย์ขอให้อยู่รักษาต่ออีกสัก ๒-๓ วัน นอกจากนั้นในวันที่ ๑๔ มีนาคม พ.ศ. ๒๕๓๔ พระเทพญาณเวทีมีอาการคลื่นไส้ เวียนศีรษะทางนายแพทย์ผู้ให้การรักษาจึงขอให้ท่านอยู่รับการรักษาในวันที่ ๑๕ มีนาคม อีก ๑ วัน พระเทพญาณเวทีก็ตกลงและกำหนดว่าเมื่อทางนายแพทย์ตรวจรักษาในช่วงเช้าหรือบ่ายแล้วก็จะเดินทางกลับทับคล้อทันที

     คืนวันที่ ๑๔ มีนาคม พ.ศ. ๒๕๓๔ พระเทพญาณเวทีพูดคุยกับศิษย์และท่านที่ไปเยี่ยมอาการอาพาธได้ตามปกติ มิได้มีอาการอย่างอื่นแสดงออกมาให้เห็นเลยว่าจะถึงแก่มรณภาพ ก่อนจำวัดนายประจวบ รอดน้อย ซึ่งเป็นผู้ที่มาถวายการปรนนิบัติพระเทพญาณเวทีอยู่เป็นประจำได้เล่าให้ฟังว่า ระหว่างที่พระเทพญาณเวทีสนทนากับนายประจวบอยู่นั้น พระเทพญาณเวทีจ้องหน้านายประจวบบ่อยครั้งและเป็นเวลานาน แต่ก็มิได้พูดจาสั่งเสียอะไรทั้งสิ้นแล้วขึ้นเตียงจำวัด จนกระทั่งประมาณ ๐๒.๐๐ น. มีผู้เห็นพระเทพญาณเวทีเข้าห้องน้ำและออกจากห้องน้ำตามปกติ

     เช้าวันที่ ๑๕ มีนาคม พ.ศ. ๒๕๓๔ เมื่อถึงเวลาฉันอาหาร บรรดาผู้ที่อยู่ปรนนิบัติทั้งคฤหัสถ์และบรรพชิตจึงปลุกท่านให้ตื่นขึ้นฉันอาหาร แต่ปรากฏว่าพระเทพญาณเวทีไม่ตื่นเสียแล้ว จึงได้ตามแพทย์และพยาบาลให้มาดูอาการ ก็ทราบว่าพระเทพญาณเวทีถึงแก่มรณภาพแล้ว จากนั้นจึงได้มีการแจ้งให้ทางวัดมงคลทับคล้อและศิษย์ต่าง ๆ ทราบ ซึ่งทุกคนก็ตกอยู่ในอาการตกใจ คาดไม่ถึงและเศร้าโศกเสียใจเป็นอย่างมาก ตอนบ่ายได้มีการเคลื่อนย้ายศพของพระเทพญาณเวทีไปยังวัดมงคลทับคล้อ เก็บศพไว้ในกุฏิที่ท่านเคยพักอาศัยอยู่ ๑ คืน