พระองค์ได้อุปสมบท ณ วัดราชาธิวาส เมื่อปี พ.ศ. ๒๓๗๖ โดยมีพระสุเมธมุนี (ซาย พุทฺธวํโส) ซึ่งเป็นพระมอญ เป็นพระอุปัชฌาย์ พระวชิรญาณ (พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าฯ) เป็นพระกรรมวาจาจารย์ ได้ฉายาว่า ปุสฺโส นักวิชาการหลายท่านเข้าใจว่าสามเณรสา สอบเปรียญ ๙ ประโยค ได้ ณ วัดบวรนิเวศวิหาร ซึ่งไม่ใช่ เมื่อวันที่ ๑๑ มกราคม ๒๓๗๙ หลังจากสอบได้แล้วและอุปสมบทแล้ว ท่านได้ย้ายมาจำพรรษาที่วัดบวรนิเวศวิหารตามพระวชิรญาณภิกขุซึ่งทรงย้ายจากวัดราชาธิวาสมาพำนักที่วัดบวรนิเวศวิหารตามพระราชประสงค์ของพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว พระมหาสา ปุสฺโส จึงเป็นสามเณรนาคหลวงสายเปรียญธรรมรูปแรกที่จำพรรษาอยู่วัดบวรนิเวศวิหาร เพียงแต่ไม่ได้สอบบาลีได้ในสำนักนี้เท่านั้น

     ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. ๒๓๘๒ พระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงแต่งตั้งท่านเป็นพระราชาคณะที่พระอมรโมลี ต่อมาได้ลาสิกขาไปเป็นฆราวาสอยู่ระยะหนึ่ง

     เมื่อพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงลาผนวชและเสด็จขึ้นครองราชย์ มีรับสั่งให้นำนายสา มาเข้าเฝ้า แล้วมีพระราชกระแสรับสั่งถามว่า จะบวชอีกมั้ย นายสาก็กราบบังคมทูลว่า อยากจะบวช พระองค์จึงได้ทรงจัดหาเครื่องอัฐบริขารให้ ท่านจึงได้อุปสมบทครั้งที่ ๒ เมื่ออายุได้ ๓๙ ปี ตก พ.ศ. ๒๓๙๔ ณ พัทธสีมา วัดบวรนิเวศวิหาร บางลำพู กรงเทพมหานคร โดยมีกรมหมื่นบวรรังสีสุริยพันธุ์ (ต่อมาคือสมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาปวเรศวริยาลงกรณ์) เป็นพระอุปัชฌาย์ คราวนี้ได้ฉายาว่า ปุสฺสเทโว ขณะอายุได้ ๓๘ ปี เมื่ออุปสมบทแล้ว ว่ากันว่า ได้ทรงเข้าแปลพระปริยัติธรรมอีกครั้งหนึ่ง และทรงแปลได้หมดทั้ง ๙ ประโยค จึงมีผู้กล่าวถึงพระองค์ด้วยสมญานามว่า สังฆราช ๑๘ ประโยค ในคราวอุปสมบทครั้งที่ ๒ นี้ พระองค์เป็นพระอันดับอยู่ ๗ ปี จึงได้รับแต่งตั้งเป็นพระราชาคณะที่พระสาสนโสภณ เมื่อปี พ.ศ. ๒๔๐๑ รับพระราชทานนิตยภัตเสมอพระราชาคณะชั้นเทพ แต่ถือตาลปัตรแฉกเสมอพระราชาคณะชั้นสามัญ คนทั่วไปเรียกกันโดยย่อว่า เจ้าคุณสา

     ต่อมา พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงสร้างวัดราชประดิษฐสถิตมหาสีมารามเสร็จเมื่อปี พ.ศ. ๒๔๐๘ ซึ่งเป็นวัดแรกที่ตั้งขึ้นใหม่ของธรรมยุติกนิกายขึ้น แล้วโปรดให้พระสาสนโสภณ (สา ปุสฺสเทโว) ไปดำรงตำแหน่งเจ้าอาวาสวัดราชประดิษฐฯ มีพระภิกษุติดตามจากวัดบวรนิเวศวิหารอีก ๒๐ รูป ครั้งนี้ท่านได้รับพระราชทานตาลปัตรแฉกพื้นแพรเสมอชั้นธรรม และเมื่อปี พ.ศ. ๒๔๑๕ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้โปรดเกล้า ฯ สถาปนาเลื่อนสมณศักดิ์ ขึ้นเป็นพระราชาคณะเจ้าคณะรองที่พระธรรมวโรดม แต่คงใช้ราชทินนามเดิมว่า พระสาสนโสภณที่พระธรรมวโรดม ต่อมาเมื่อปี พ.ศ. ๒๔๒๒ ได้รับสถาปนาเป็นสมเด็จพระราชาคณะที่สมเด็จพระพุทธโฆษาจารย์ เจ้าคณะใหญ่ฝ่ายเหนือ

     ปี พ.ศ. ๒๔๓๔ ก็ได้รับพระมหากรุณาธิคุณโปรดเกล้าฯ สถาปนาเป็นสมเด็จพระอริยวงศาคตญาณ สถิต ณ วัดราชประดิษฐสถิตมหาสีมาราม จนตลอดพระชนมชีพ ในปี พ.ศ. ๒๔๓๔ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้า ฯ ได้โปรดเกล้า ฯ สถาปนาเพิ่มอิสริยยศให้เป็นพิเศษกว่าสมเด็จพระราชาคณะแต่ก่อนมา คือทรงสถาปนาให้เป็นสมเด็จพระอริยวงศาคตญาณ นับว่าเป็น พระมหาเถระรูปที่ ๒ ที่ได้รับสถาปนาในพระราชทินนามนี้ อันเป็นพระราชทินนามสำหรับตำแหน่งสมเด็จพระสังฆราช เมื่อพระองค์ได้รับสถาปนาเป็นสมเด็จพระสังฆราช เมื่อปี พ.ศ. ๒๔๓๖ พระองค์ไม่ได้รับพระราชนามพระสุพรรณบัฏใหม่ คงใช้พระสุพรรณบัฏเดิม แต่ได้รับพระราชทานใบกำกับพระสุพรรณบัฏใหม่ และมีฐานานุศักดิ์ ตั้งฐานานุกรมได้ ๑๖ ตำแหน่ง (ซึ่งถือว่าเป็นเรื่องที่พิเศษ เพราะปกติจะมี ๑๕ ตำแหน่งเท่านั้น)

     พระองค์ได้แต่งหนังสือเทศน์ขึ้นไว้ สำหรับใช้อ่านในวันธรรมสวนะปกติ และในวันบูชา แต่งเรื่องปฐมสมโพธิ์ย่อ ๓ กัณฑ์จบ สำหรับถวายเทศน์ในวันวิสาขบูชา ๓ วัน ๆ ละ หนึ่งกัณฑ์ และเรื่องจาตุรงคสันนิบาตกับโอวาทปาติโมกข์ สำหรับถวายในวันมาฆบูชาที่วัดพระศรีรัตนศาสดาราม และยังได้ รจนาปฐมสมโพธิ์ภาคพิสดาร สำหรับใช้เทศนาในวัด ๒ คืนจบอีกด้วย พระนิพนธ์ต่าง ๆ ของพระองค์ ยังคงใช้ ในการเทศนา และศึกษาเล่าเรียนของพระภิกษุ สามเณร จนถึงปัจจุบัน งานพระนิพนธ์ของพระองค์มีอยู่เป็นจำนวนมาก ส่วนใหญ่เป็นงานแปลพระสูตรที่มีอยู่ ๒๐ สูตร หนังสือเทศนามี ๗๐ กัณฑ์ และเบ็ดเตล็ดมี ๕ เรื่อง

     ในปี พ.ศ. ๒๔๓๑ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้า ฯ ได้โปรดเกล้า ฯ ให้ทำการสังคายนาพระไตรปิฎก ซึ่งแต่เดิมจารึกไว้ด้วย อักษรขอม ด้วยการจารลงในใบลาน การคัดลอกทำได้ช้า ทำให้ไม่เป็นที่แพร่หลาย ไม่พอใช้ในการศึกษาเล่าเรียน ไม่สะดวกในการเก็บรักษา และนำมาใช้อ่าน ทั้งตัวอักษรขอมก็มีผู้อ่านได้น้อยลงตามลำดับ การพิมพ์พระไตรปิฎก เป็นเล่มด้วยตัวอักษรไทย จะแก้ปัญหาข้อขัดข้องดังกล่าวได้ จึงได้โปรดเกล้า ฯ ให้อาราธนาพระเถระนุเถระมาประชุม ร่วมกับราชบัณฑิตทั้งหลาย ตรวจชำระพระไตรปิฎกภาษาบาลี แล้วจัดพิมพ์เป็นเล่มหนังสือขึ้น (เรียกว่าพระไตรปิฎกฉบับ ร.ศ. ๑๑๒) สมเด็จพระสังฆราช (สา) ขณะทรงดำรงสมณศักดิ์ที่สมเด็จพระพุทธโฆษาจารย์ ร่วมกับสมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาวชิรญาณวโรรส ขณะทรงดำรงพระยศกรมหมื่น เป็นรองอธิบดี จัดการทั้งปวงในการสังคายนาครั้งนี้[๓] พระไตรปิฎกที่จัดพิมพ์ครั้งนี้มีจำนวน ๑๐๐๐ จบ ๆ ละ ๓๙ เล่ม ใช้เงิน ๒,๐๐๐ ชั่ง พิมพ์เสร็จเมื่อปี พ.ศ. ๒๔๓๖ เป็นที่เลื่องลือแพร่หลายไปทั่วโลก

     และทรงผูกพระคาถาหน้าบันกระทรวงกลาโหม และตราแผ่นดินในสมัยรัชกาลที่ ๕ (ตราอาร์ม)

     สมเด็จพระสังฆราช (สา ปุสฺสเทโว) ประชวรด้วยพระโรคบิดมาตั้งแต่วันที่ ๓๐ ธันวาคม แพทย์หลวงและแพทย์เชลยศักดิ์ต่างจัดพระโอสถถวาย แต่พระอาการไม่ทุเลา จนสิ้นพระชนม์เมื่อวันพฤหัสบดีที่ ๑๑ มกราคม พ.ศ. ๒๔๔๒ (นับแบบปัจจุบันตรงกับ พ.ศ. ๒๔๔๓) เวลาเย็นวันต่อมา พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จฯ จากพระราชวังบางปะอินมายังวัดราชประดิษฐฯ พระองค์ พระบรมวงศานุวงศ์ และข้าราชการ ร่วมสรงน้ำพระศพ แล้วอัญเชิญพระศพลงในพระลองในประกอบโกศกุดั่นน้อย ทรงสดับปกณณ์แล้วเสด็จกลับ

     พระศพตั้งบำเพ็ญกุศลจนถึงวันที่ ๖ มกราคม พ.ศ. ๒๔๔๓ (นับแบบปัจจุบันตรงกับ พ.ศ. ๒๔๔๔) จึงอัญเชิญพระบุพโพไปพระราชทานเพลิง ณ วัดบวรนิเวศวิหาร พร้อมกับพระบุพโพสมเด็จพระมหาสมณเจ้า กรมพระยาปวเรศวริยาลงกรณ์ ต่อมาวันที่ ๑๑ กุมภาพันธ์ พ.ศ. ๒๔๔๓ จึงแห่พระศพไปประดิษฐานยังพระเมรุมณฑป ณ ท้องสนามหลวง แล้วพระราชทานเพลิงพระศพในวันที่ ๑๓ กุมภาพันธ์ ศกนั้น เช้าวันที่ ๑๔ กุมภาพันธ์ จึงเสด็จฯ มาเก็บพระอัฐิและพระอังคารแล้วโปรดให้อัญเชิญไปประดิษฐานยังวัดราชประดิษฐฯ

     หลังจากสมเด็จพระสังฆราช (สา ปุสฺสเทโว) สิ้นพระชนม์ พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวก็มิได้ทรงสถาปนาพระเถระรูปใดเป็นสมเด็จพระสังฆราชอีกเลยตลอดรัชสมัย เป็นเวลาถึง ๑๑ ปี